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    描述一種立體選擇性合成β-核苷，例如，2’-去氧-2,2’-二氟胞苷，之方法。此方法包括於氧化劑存在中，使具下列化學式之四氫呋喃化合物□其中，R1、R2、R3、R4及L係如說明書中所定義，與核鹼基衍生物反應。
    公开号:TW201309716A
    申请号:TW101111449
    申请日:2012-03-30
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Chung-Sun Chien；Pin-Shu Chien；Chan-Kou Hwang
    申请人:Pharmaessentia Corp；
    IPC主号:C07H19-00
    专利说明:
    β-核苷的合成技術
    本發明係有關於β-核苷的合成技術。 背景
    2’-去氧核苷及其等之類似物係治療重要藥劑。例如，吉西他濱(gemcitabine)，即，2’-去氧-2,2’-二氟胞苷，可被用以治療病毒感染及癌症。見，例如，美國專利第4,526,988及4,808,614號案。
    一般，每一2’-去氧核苷具有多於一個手性中心，且可以數個立體異構物發生。並非所有立體異構物係治療活性。2-去氧-β-核苷之數個立體選擇性合成路徑已被發展出。其等無一係令人滿意。
    需要發展一種用於立體選擇性合成2’-去氧核苷之更有效路徑。 概要
    本發明之一方面係有關於一種合成具化學式(I)之β-核苷化合物之方法：
    其中，R1及R2之每一者獨立地係H、烷基、芳基、芳烷基、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基、三芳基矽烷基、RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’之每一者獨立地係H、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；R3及R4之每一者獨立地係H或氟；且B係
    其中，R5係H、烷基或芳基；R6係H、烷基、烯基、鹵基或芳基；X係N或C-R”，R”係H、烷基、烯基、鹵基或芳基；且Y係一胺基保護基團。此方法包括於氧化劑存在中，使具化學式(II)之四氫呋喃化合物：
    其中，R1、R2、R3及R4係如上所定義；L係氟、氯、溴或碘，與具下列化學式之核鹼基衍生物反應：
    其中，R5、R6、X及Y係如上所定義，且Z係一羥基保護基團。
    於如上之方法，具化學式(I)及(II)之化合物特徵可為R1係H、烷基、芳烷基、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基、三芳基矽烷基或RC(O)-；且R2係RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’之每一者獨立地係H、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。於某些實施例，具化學式(I)之β-核苷化合物具有下列特徵之一或多者：R1係三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基或三芳基矽烷基，R2係烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，PhC(O)-)，及R3及R4之每一者係氟；且具化學式(II)之化合物具有下列特徵之一或多者：L係I，且R1係三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基或三芳基矽烷基，R2係烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，苯甲醯基)；且R3及R4之每一者係氟。值得注意地，化學式(II)中所示之“”鍵表示取代基L與四氫呋喃環(二者亦顯示於相同化學式)間之任何結構關係，例如，α,β或以任何比例之α及β之混合物。
    用於上述方法之核鹼基衍生物特徵可為R5及R6之每一者係三甲基矽烷基(TMS)。
    用於此方法之氧化劑可為Br2、H2O2、O2、Cl2、O3、F2、3-氯過苯甲酸(MCPBA)、偶氮雙異丁腈(AIBN)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，或包含選自由下列所構成族群之離子之鹽：Fe3+、Ce4+、Au3+、Co3+、NO3 -、MnO4 -、Cr2O7 2-、HSO5 -及S2O8 2-。其亦可為過氧化物，諸如，過氧化氫或過氧化鈉。上述反應可於15-150℃於有機溶劑或溶劑混合物(例如，甲苯、乙腈或甲苯及乙腈之混合物)實行。
    上述方法之一例子係於(NH4)2S2O8或K2S2O8存在中，使
    本發明之方法可進一步包括將β-核苷化合物轉化成具化學式(III)之化合物：
    其中，R3、R4及B係如上所定義。
    於上述方法，具化學式(II)之化合物，四氫呋喃衍生物，可藉由下述製備：將具下列化學式(IV)之內酯化合物：
    其中，R3、R4及B係如上所定義，還原成具下列化學式之呋喃糖化合物：
    其中，R3、R4及B係如上所定義，及將呋喃糖化合物轉化成具化學式(II)之四氫呋喃化合物。具化學式(IV)之化合物則可藉由下述而製備：先以酸處理具下列化學式之化合物：
    其中，R3及R4之每一者獨立地係H或鹵基；R7係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基或雜芳基；且R8及R9之每一者獨立地係H或羥基保護基團，或R8及R9一起係C1-3伸烷基，然後，使自上述處理形成之產物與具下列化學式之化合物：
    R1-L’，
    其中，R1係烷基、芳烷基、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基、三芳基矽烷基、烷基羰基或芳基羰基；且L’係一離去基團，反應產生具化學式(V)之化合物：
    其中，R1、R3及R4係如上所定義，及最後以R2保護具化學式(V)之化合物中之自由OH基團。於直接置換或離子化時，一離去基團可與來自其共價鍵之一之電子對離開(見，例如，F. A. Carey及R. J. Sundberg，Advanced Organic Chemistry，第3版，Plenum Press,1990)。離去基團之例子不受限制地包括甲烷磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、碘化物、溴化物、氯化物及三氟乙酸鹽。
    “烷基”一辭係指含有1-6個碳原子之直鏈或分支之烴。烷基基團之例子不受限制地包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。“烷氧基”一辭係指O-烷基基團。烷氧基基團之例子不受限制地包括甲氧基、乙氧基及丁氧基。“伸烷基”一辭係指烷基二基基團。“伸烷基”之例子不受限制地包括伸甲基及伸乙基。
    “烯基”一辭係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分支之烴。烯基基團之例子不受限制地包括乙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。
    “芳烷基”一辭係酯具有一或多個芳基取代基之一烷基部份。芳烷基基團之例子不受限制地包括苯甲基及三苯甲基(即，Ph3C)。
    “芳基”一辭係指一6個碳單環狀、10個碳二環狀、14個碳三環狀之芳香族環系統。芳基基團之例子不受限制地包括苯基、萘基及蒽基。
    “烷氧基羰基”一辭係指烷基-O-羰基基團。烷氧基羰基基團之例子不受限制地包括甲氧基羰基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基。“芳氧羰基”一辭係指芳基-O-羰基基團。芳氧羰基基團之例子不受限制地包括苯氧羰基及1-萘氧羰基。“胺基羰基”一辭係指(R)(R’)N-羰基基團，其中，R及R’之每一者獨立地係H、烷基或芳基。胺基羰基基團之例子不受限制地包括二甲基胺基羰基、甲基胺基胺基羰基，及苯基胺基羰基。
    此處提及之烷基、芳基、烯基，及烷氧基包括經取代及未經取代部份。取代基之例子不受限制地包括鹵基、羥基、胺基、氰基、硝基、巰基、烷氧基羰基、醯胺基、羧基、烷磺醯基、烷基羰基、脲基、胺甲醯基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷基氧、芳基、雜芳基、環基及雜環基，其中，烷基、烯基、炔基、烷基氧、芳基、雜芳基、環基及雜環基可進一步被取代。
    “呋喃糖”一辭係指五員環狀縮醛型式之糖。
    本發明之其它特徵、目的，及優點自下列詳細說明及申請專利範圍會變明顯。 詳細說明
    本發明係有關於一種用於立體選擇性合成2’-去氧核苷，更明確係吉西他濱，之有效方法，與此方法中產生之新穎中間物。
    傳統之化學變換可用於實施本發明。熟習此項技藝者能決定用於此等變換之適合化學劑、溶劑、保護基團及反應條件。相關資訊係描述於，例如，R. Larock，Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W. Greene及P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，John Wiley and Sons(1999)；L. Fieser及M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；與L. Paquette編輯之Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及此等之其它版本。為了例示目的，本發明方法之一實施例於此處被說明。
    如下之流程1所概述，本發明之化合物1可自可藉由已知方法製備之化合物3合成。見，例如，L.W. Hertel之US 4,526,988或T.S. Chou等人之Synthesis,1992,565-570。化合物3之丙酮化合物之移除可於適當有機溶劑與水之混合物中於高溫以三氟乙酸實行，而提供三羥基-戊酸酯4,3,5-二羥基內酯5及三羥基-戊酸6之混合物。然後，此混合物於低於100℃之溫度以三苯甲基氯化物處理，提供高產率之5-保護之內酯1。內酯1可於未進一步純化下用於下一反應步驟。
    流程1
    以下之流程2顯示自化合物1合成β-核苷化合物之路徑。
    流程2
    化合物1之羥基基團係先受保護形成相對應之苯甲酸酯7，其藉由還原劑轉化成呋喃糖8。將化合物8轉化成碘化物10可以二方式進行。一者係於三烷基膦或三烷基膦與鹼存在中使呋喃糖8與I2反應。另一者係將呋喃糖8轉化成相對應之氯化物、溴化物、烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽9，其後使形成之甲磺酸鹽與碘化物(諸如，碘化鈉、碘化鋰、碘化鉀或四烷基碘化銨)於高溫反應。然後，碘化物10可用以與核鹼基(例如，以TMS保護之核鹼基)於氧化劑存在中反應，提供β-核苷11，其經選擇性去保護產生3-苯甲醯基-吉西他濱2。化合物11之選擇性去保護可進一步增加β-變旋異構物(即，化合物2)。化合物2與鹼之皂化可產生吉西他濱。
    本發明特徵係自化合物10，碘化物化合物，之變旋異構物混合物(即，α-變旋異構物：β-變旋異構物之比例係約1:1)製備作為主要產物之β-核苷11。雖不受理論所約束，此反應可進行於流程3所示之下列SN1機構以獲得β-核苷11之立體化學。小量之碘係藉由以氧化劑氧化碘化物而產生。碘化物離子可為化合物10中之碘基基團。另外，可添加催化量之碘化物鹽至反應溶液。然後，形成之碘與未經氧化之化合物10反應形成三碘化物離子。I3 -離開時，化合物變成鎓中間物。鎓中間物係於四氫呋喃環之C-3位置以酯基團藉由形成六員環狀鎓而穩定化。因為此酯基團係位於四氫呋喃環之底部，因此，係六員環狀鎓。結果，由於最小立體阻礙，核鹼基部份攻擊來自四氫呋喃環頂部之鎓，藉此產生β-核苷11。
    流程3
    碘基基團之氧化對於β-核苷化合物之形成係重要。其可使用具有比碘更高之氧化/還原電勢(E0)之氧化劑而實行。此一氧化劑之例子不受限制地包括Br2、H2O2、O2、Cl2、O3、F2、MCPBA、AIBN、TEMPO及各種氧化離子(例如，Fe3+、Ce4+、Au3+、Co3+、NO3 -、MnO4 -、Cr2O7 2-、HSO5 -及S2O8 2-)。值得注意，若氯化物或溴化物化合物被用以替代碘化物化合物(即，化合物10)，需使用具有比氯或溴更高之氧化/還原電勢(E0)之氧化劑。各種氧化劑之氧化/還原電勢係此項技藝已知。見，例如，Vansek,Petr“Electrochemical Series”，Handbook of Chemistry and Physics: 90 th Edition,2009(Chemical Rubber Company)。
    用以進行此反應之溶劑可為有機溶劑，較佳係選自溶解化合物10。例子不受限制地包括甲苯、乙腈、苯、己烷、丙酮、DMSO、二氯甲烷或其等之混合物。例如，此反應可於甲苯、乙腈或甲苯與乙腈之混合物中進行。
    為實施本發明，需要保護及去保護之技術。例如，流程圖顯示於合成吉西他濱使用羥基及胺基保護基。即，於上顯示之呋喃糖含有二個羥基保護基團，且亦於上顯示之核鹼基含有一個胺基保護基團。保護基團係指於附接至活性部份(例如，羥基或胺基)時避免此等部份受其後反應干擾且可於此反應後藉由傳統方法移除者。羥基保護基團之例子不受限制地包括烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、醯基(例如，苯甲醯基、乙醯基或HOOC-X”-CO-，X”係伸烷基、伸烯基、伸環烷基或伸芳基)、矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基)、烷氧基羰基、胺基羰基(例如，二甲基胺基羰基、甲基乙基胺基羰基及苯基胺基羰基)、烷氧基甲基、苯甲基氧甲基及烷基巰基甲基。胺基保護基團之例子不受限制地包括烷基、醯基及矽烷基。羥基及胺基之保護基團已於T.W. Greene及P.G..M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)中探討。羥基及胺基之保護基團可於反應後藉由傳統方法移除。
    對於上述合成方法，反應之完全可藉由任何傳統方法監測，例如，紫外線光譜、紅外線光譜、核磁共振、薄層層析術、氣相層析術及高性能液相層析術。反應完全後，產物由於其高產率可於未純化下即可使用，或可藉由一或多種傳統分離方法(諸如，層析術、再結晶、萃取或蒸餾)自反應混合物分離。可藉由文獻所知之方法進一步純化產生較高鏡像異構物純度。見，例如，美國專利第5,223,608號案。本發明之化合物可於未純化下使用或，例如，藉由使用有機溶劑之再結晶或層析術而純化。
    下列特別範例係建構僅作為例示用，且非以任何方式限制本揭露內容之其餘者。雖未進一步推敲，但相信熟習此項技藝者可基於此處之說明將本發明利用至其最完全之程度。此處引述之所有出版物在此全部併入本案以為參考資料。 合成吉西他濱 (1)純化3-(2,2-二甲基-1,3-二烷-4-基)-2,2-二氟-3-羥基戊酸乙酯
    粗製之3-(2,2-二甲基-1,3-二烷-4-基)-2,2-二氟-3-羥基戊酸乙酯12(8克)係依據美國專利申請序號第11/416,380號案所述之方法製備。使用前，藉由矽石凝膠層析術以己烷/CH2Cl2/EtOAc洗提純化，產生4.6克之(3R)-醇13，0.9克之(3S)-醇14，及0.5克之此二者的混合物。 (2)製備5-三苯甲基-(3R)-羥基-δ-內酯(化合物1)
    純的(3R)-羥基戊酸酯3(216克，850毫莫耳)、乙腈(1200毫升)、水(60毫升)，及三氟乙酸(16毫升)被加注至2公升之二頸圓底燒瓶內，然後，加熱至70~75℃持續3-4小時，並且攪拌。溶液冷卻至環境溫度。移除溶劑後，殘質與甲苯(2×100毫升)共沸。
    形成之殘質置於真空下。對其(包括4、5及6)，於環境溫度依序添加三苯基甲基氯化物(三苯甲基氯化物，250.5克，1.06當量，901毫莫耳)，無水EtOAc(600毫升)，DMAP(1.0克，0.01當量，8.5毫莫耳)及吡啶(72.9毫升，1.06當量，901毫莫耳)。懸浮液加熱至55℃(內部)持續約6至16小時，然後，冷卻至0℃持續1小時。然後，混合物經一塞里塑料(celite)墊材過濾，且此墊材以冷的EtOAc沖洗。具有化合物1之混合濾液被用於下步驟。
    5-三苯甲基-(3R)-羥基-2,2-二氟δ-內酯：H1 NMR(CDCl3): δ 3.41-3.45(dd,1H),3.63-3.3.66(dd,1H),4.45(m,1H),4.53(m,1H),7.25-7.55(m,15H)。 (3)製備5-三苯甲基-3-苯甲醯基-δ-內酯
    於EtOAc內之5-三苯甲基-δ-內酯1之溶液冷卻至5-10℃。對此溶液，依序添加DMAP(1.0克，0.01當量，8.5毫莫耳)及吡啶(78.6毫升，1.1當量，935毫莫耳)，其後，以滴液方式添加苯甲醯氯。添加期間，內部溫度保持低於8℃。
    冷卻浴被移除，且混合物於環境溫度攪拌16小時，然後，冷卻至0℃。形成之混合物經由塞里塑料墊材過濾，且墊材以冷的EtOAc沖洗。混合濾液被濃縮產生405.35克之5-三苯甲基-3-苯甲醯基-δ-內酯。H1 NMR(CDCl3): δ 3.49-3.53(dd,1H),3.67-3.3.71(dd,1H),4.74(m,1H),5.81(m,1H),7.25-7.55(m,20H)。H1 NMR(CDCl3): δ 3.27(d,1H,OH),3.44(m,2H),4.58(m,1H),5.50(m,1H),5.89(m,1H),7.2-8.1(m,20H)。 (4)製備(2R,3R)-4,4-二氟-5-羥基-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯
    5-三苯甲基-3-苯甲醯基-δ-內酯7(405.35克，788.6毫莫耳)於氮氣氛圍下藉由第三丁基甲基醚(1970毫升)轉移至5-公升之二或三頸圓底燒瓶。與此5公升燒瓶附接之一添加漏斗以Red-Al(238.83毫升，1.06當量，836毫莫耳)填充。於0℃，此溶液於80分鐘期間以滴液方式添加至上述內酯7溶液，同時內部溫度保持於3-8℃。
    添加完全後，形成之溶液另外攪拌20分鐘。對此溶液，於此溫度添加異丙胺(75.5毫升，982.5毫莫耳)，其後，以滴液方式添加20%酒石酸鈉二鹽基二水合物水溶液(1360毫升)，同時內部溫度保持低於8℃。添加完全後，混合物攪拌至觀察到二分離層為止。水性層以EtOAc(2×500毫升)萃取。混合之有機層以鹽水(2×100毫升)清洗，於MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮產生395克(765.5毫莫耳)之(2R,3R)-4,4-二氟-5-羥基-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯8。H1 NMR(CDCl3): δ 3.27(d,1H,OH),3.44(m,2H),4.58(m,1H),5.50(m,1H),5.89(m,1H),7.2-8.1(m,20H)。 (5)製備(2R,3R)-4,4-二氟-5-(甲基磺醯基氧)-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯
    5-三苯甲基-3-苯甲醯基乳酸β萘酯8(220克，426.4毫莫耳)及二氯甲烷(880毫升)於~0℃加注至二頸圓底燒瓶內。Et3N(64.7克，639.6毫莫耳)添加至形成之溶液，其後，以滴液方式添加於二氯甲烷(88毫升)內之甲磺醯氯(73.2克，639.6毫莫耳)之溶液，內部溫度維持低於10℃。形成之溶液另外攪拌1小時後，添加鹽水(200毫升)。層被分離。有機層於MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮，產生334.4克之粗製甲磺酸鹽9。H1 NMR(CDCl3): δ 3.02(s,3H),3.56(m,2H),4.50(m,1H),5.60(dd,1H),6.03(d,1H),7.21-8.15(m,20H)。 (6)製備(2R,3R)-4,4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯
    採用二方式自化合物8製備(2R,3R)-4,4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯10。 方法1：
    (2R,3R)-4,4-二氟-5-(甲基磺醯基氧)-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯9(2克，3.37毫莫耳)、丙酮(20毫升)及NaI(5克，33.56毫莫耳)被加注至一圓底燒瓶。形成之混合物迴流>6小時。HPLC指示所有起始物料9消耗掉。反應混合物冷卻至環境溫度，並且過濾。溶劑於真空移除。殘質於二氯甲烷(105毫升)與水(65毫升)分配。水性層以二氯甲烷(30毫升)萃取。混合之二氯甲烷層依序以5% NaHSO3水溶液(2×30毫升)，水及鹽水之1:1混合物(20毫升)及鹽水(2×20毫升)清洗。溶液於MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮，產生1.68克(2R,3R)-4,4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯10。H1 NMR(CDCl3): δ3.44-3.57(dd,2H),4.41(m,1H),5.60-5.65(dd,1H),6.95(d,1H),7.21-8.15(m,20H)。 方法2：
    I2(0.524克)及二氯甲烷(8毫升)於黑暗中加注至一圓底燒瓶內。對此溶液，於環境溫度，以滴液方式添加於二氯甲烷(8毫升)內之Ph3P(0.634克)之溶液。形成之懸浮液於此溫度攪拌30分鐘，且添加咪唑(0.734克)。形成之懸浮液於室溫攪拌5分鐘後，於二氯甲烷(8毫升)內之乳酸β萘酯8(0.8克)之溶液以滴液方式添加，且形成之溶液於室溫攪拌隔夜。添加己烷(30毫升)，然後，懸浮液攪拌10分鐘，過濾，並且濃縮，產生1.1克之(2R,3R)-4,4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯10。 (7)製備(2R,3R,5R)-5-(4-胺基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(三苯甲基氧甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯
    糖基供體(1克)於80℃±3℃添加至含有Di-TMS-胞嘧啶(1.77克)及氧化劑(1當量)之10毫升溶液。使用之溶劑及氧化劑係列於下表中。反應混合物攪拌16小時，且藉由HPLC以UV 230 nm檢測器監測。溶劑被移除，且產物藉由管柱層析術純化。H1 NMR(CDCl3): δ3.52-3.63(dd,2H),4.33(m,1H),5.74(m,1H),5.78(d,1H),6.40(bt,1H),7.21-8.15(m,22H)。形成產物之β/α比例係顯示於下表中。
    (8)製備(2R,3R,5R)-5-(4-胺基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯
    粗製之化合物11(16.3克)及乙腈(20毫升)被加注至一圓底燒瓶內。對此溶液，添加濃HCl(6 N，3毫升)，且形成之懸浮液攪拌16小時。反應混合物被過濾，然後，於45℃以EtOAc(30毫升)稀釋。懸浮液被過濾及乾燥，產生3.0克之具有良好β:α比例之(2R,3R,5R)-5-(4-胺基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基苯甲酸酯15。H1 NMR(DMSO-d6): δ3.73-3.84(dd,2H),4.48(m,1H),5.59(m,1H),6.13(d,1H),6.35(t,1H),7.60(m,2H),7.73(t,1H),8.08(m,3H),8.60(bs,1H),9.60(bs,1H)。 (9)製備吉西他濱
    二方法被用於將化合物15轉化成化合物16。 方法1：
    化合物15(80.6克，200毫莫耳)及MeOH(146毫升)被加注至一圓底燒瓶內，並且攪拌。對此懸浮液，緩慢添加於MeOH內之7N NH3(285.7毫升，10當量)，且形成之懸浮液攪拌隔夜。溶劑於真空中移除。形成之殘質溶於水(310毫升)，並且加熱。形成之水溶液以第三丁基甲基醚清洗，然後，層被分離。此方法重複數次，至所有的有機物被移除為止。對此水溶液，添加木炭(7克)，並且攪拌。懸浮液於40℃加熱30分鐘，且經由塞里塑料墊材過濾(未冷卻)。體積降至~45毫升，且添加異丙胺(180毫升)，並且攪拌。對此混合物，於環境溫度添加濃HCl(6 N，105毫升)，並且攪拌。然後，攪拌之懸浮液被冷卻且保持於0-4℃隔夜。形成之懸浮液被過濾。固體殘質以冷的異丙胺及水之4:1混合物(2×10毫升)清洗並且乾燥，產生44.25克之吉西他濱16。H1 NMR(D2O): δ3.79(dd,1H),3.97(dd,1H),4.05(m,1H),4.30(m,1H),6.16(m,1H),6.22(d,1H),7.95(d,1H)。 方法2：
    化合物15(8.3克，20毫莫耳)及MeOH(14毫升)被加注至一圓底燒瓶，並且攪拌。對此懸浮液，添加CF3CH2OH(5毫升)及K2CO3(2.6克)。形成之懸浮液攪拌隔夜。溶劑於真空中移除後，形成之殘質溶於水(310毫升)，並且加熱，且以第三丁基甲基醚清洗數次。水性層被分離，且以木炭(0.5克)處理，並且攪拌。懸浮液於40℃加熱30分鐘，且經由塞里塑料墊材過濾(未冷卻)。體積降至約5毫升，並且添加異丙胺(2毫升)，並且攪拌。對此混合物，於環境溫度添加濃HCl(6 N，10毫升)。然後，懸浮液被冷卻，且保持於0-4℃隔夜。過濾後，固體殘質以冷的異丙胺及水之4:1混合物(2×5毫升)清洗並且乾燥，產生4.5克之吉西他濱16。H1 NMR(D2O): δ3.79(dd,1H),3.97(dd,1H),4.05(m,1H),4.30(m,1H),6.16(m,1H),6.22(d,1H),7.95(d,1H)。 其它實施例
    本說明書中揭露之所有特徵可以任何組合方式組合。本說明書中揭露之每一特徵可以用於相同、等化或相似的目的之另一特徵替代。因此，除非明確之其它表示，所揭露之每一特徵僅係一般系列之等化的相似特徵之一例子。
    由上述說明，熟習此項技藝者可輕易探知本發明之基本特徵，且於未偏離其精神及範圍，可進行本發明之各種改變及修改，以使其適於各種使用及狀況。因此，其它實施例亦係於申請專利範圍內。
    权利要求:
    Claims (22)
    [1] 一種製備具化學式(I)之β-核苷化合物之方法， 其中，R1及R2之每一者獨立地係H、烷基、芳基、芳烷基、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基、三芳基矽烷基、RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’之每一者獨立地係H、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；R3及R4之每一者獨立地係H或氟；且B係 其中，R5係H、烷基或芳基；R6係H、烷基、烯基、鹵基或芳基；X係N或C-R”，R”係H、烷基、烯基、鹵基或芳基；且Y係一胺基保護基團；該方法包括於氧化劑存在中，使具化學式(II)之四氫呋喃化合物： 其中，R1、R2、R3，及R4係如上所定義；L係氟、氯、溴或碘，與具下列化學式之核鹼基衍生物反應： 其中，R5、R6、X，及Y係如上所定義，且Z係一羥基保護基團；其中，該氧化劑係Br2、H2O2、O2、Cl2、O3、F2、3-氯過苯甲酸、偶氮雙異丁腈、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基或包含選自由下列所構成族群之離子之鹽：Fe3+、Ce4+、Au3+、Co3+、NO3 -、MnO4 -、Cr2O7 2-、HSO5 -，及S2O8 2-。
    [2] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該氧化劑係含有S2O8 2-之鹽。
    [3] 如申請專利範圍第2項之方法，其中，該氧化劑係(NH4)2S2O8或K2S2O8。
    [4] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R3及R4之每一者係氟。
    [5] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R1係三苯甲基，且L係I。
    [6] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R2係苯甲醯基。
    [7] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該核鹼基衍生物
    [8] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，R1係三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基，或三芳基矽烷基；R2係RC(O)-，R係烷基或芳基；且該氧化劑係(NH4)2S2O8或K2S2O8。
    [9] 如申請專利範圍第3項之方法，其中，R1係三苯甲基，且L係I。
    [10] 如申請專利範圍第9項之方法，其中，R2係苯甲醯基。
    [11] 如申請專利範圍第10項之方法，其中，該核鹼基衍生物
    [12] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該四氫呋喃化合物係；該核鹼基衍生物係；該氧化劑係(NH3)2S2O8或K2S2O8；且該β-核苷化合物係
    [13] 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含將該β-核苷化合物轉化成具化學式(III)之化合物： 其中，R3、R4及B係如申請專利範圍第1項中所界定。
    [14] 如申請專利範圍第3項之方法，進一步包含將該β-核苷化合物轉化成具化學式(III)之化合物： 其中，R3、R4及B係如申請專利範圍第1項中所界定。
    [15] 如申請專利範圍第12項之方法，進一步包含將該β-核苷化合物轉化成如下所示之化合物：
    [16] 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含，於該反應前，將具下列化學式(IV)之內酯化合物： 其中，R3、R4及B係如申請專利範圍第1項中所界定，還原成具下列化學式之呋喃糖化合物：；以及將該呋喃糖化合物轉化成具化學式(II)之該四氫呋喃化合物。
    [17] 如申請專利範圍第14項之方法，進一步包含，於該還原前，以酸處理具下列化學式之化合物： 其中，R3及R4之每一者獨立地係H或鹵基；R7係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基或雜芳基；且R8及R9之每一者獨立地係H或羥基保護基團，或R8及R9一起係C1-3伸烷基；使自上述處理形成之產物與具下列化學式之化合物：R1-L’，其中，R1係烷基、芳烷基、烷基二芳基矽烷基、三烷基矽烷基、三芳基矽烷基、烷基羰基或芳基羰基；且L’係一離去基團，反應產生具化學式(V)之化合物： 其中，R1、R3，及R4係如上所定義，及將該具化學式(V)之化合物轉化成該具化學式(IV)之化合物。
    [18] 如申請專利範圍第17項之方法，其中，R2係苯甲醯基，且L’係氯、溴，或碘。
    [19] 如申請專利範圍第18項之方法，其中，R1係三苯甲基，R3及R4之每一者係氟，且B係或。
    [20] 如申請專利範圍第19項之方法，進一步包含將該β-核苷化合物轉化成具化學式(III)之化合物： 其中，R3、R4及B係如申請專利範圍第1項中所界定。
    [21] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該反應係於甲苯溶劑中進行。
    [22] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該反應係於含有甲苯及乙腈之溶劑中進行。
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